El juego está ambientado en el año 2183, y traslada al jugador a ocupar el lugar del Comandante Shepard, un soldado de élite de la flota de la Alianza de Sistemas (una organización que aglutina a todas las antiguas naciones de la Tierra) en una trama que, poco a poco, le involucrará en un complot de dimensiones galácticas. El orden de las misiones principales puede ser alterado por el jugador y así cambiar el orden en el que se desencadenan los acontecimientos de la historia.